胆碱缺乏氨基酸高脂饲料小鼠模型的研究进展

在2013年，ResearchDiets与Matsumoto博士的研究团队合作开发了胆碱缺乏氨基酸高脂饲料（CDAA-HFD），旨在解决传统蛋氨酸胆碱缺乏饲料（MCD）所引发的小鼠体重下降和高死亡率的问题。Matsumoto博士的团队发现，通过将蛋氨酸含量控制在01%，可以有效维持小鼠体重，同时快速诱导肝炎和肝纤维化。自此，CDAA-HFD模型被广泛应用于代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的前期研究中。

研究方法及药物评估

由于CDAA-HFD模型不会导致肥胖或显著的代谢功能障碍，丹麦生物技术公司Gubra的研究团队利用ResearchDiets定制的CDAA-HFD评估疾病的进展，并对六种正在进行MASH 2/3期临床试验的药物进行反应测试。这些药物包括Semaglutide、Lanifibranor、Elafibranor、OCA、Firsocostat和Resmetirom。在研究中，C57BL/6J小鼠被饲喂CDAA-HFD长达20周，并在不同的时间点（3、6、12、20周）进行疾病表型分析，研究也使用了MASLD人类相似性评分（MHPS）来进行排名。

研究结果与发现

在为期20周的饲喂期间，CDAA-HFD小鼠如预期没有出现肥胖现象，但肝炎和纤维化却迅速发生并加重。研究显示，在饲喂3周时，观察到脂肪变性，NAFLD活动评分达到6分；而在饲喂6周时，开始出现肝纤维化；到饲喂20周时，病理特征与人类MASH-纤维化高度相似，并可诱导肿瘤形成。在药物干预方面，Semaglutide和Lanifibranor在预防阶段对纤维化有部分逆转效果，但在治疗阶段则未见显著改善。相对而言，Elafibranor是唯一可以改善纤维化的药物。此外，谷物饲料干预可完全消退脂肪变性，并显著改善肝炎和纤维化情况。

研究结论及应用

综上所述，CDAA-HFD小鼠模型有效地再现了晚期MASH的组织学特征，并伴随严重进展性的纤维化，但未表现出可转化为临床的肥胖代谢异常表型。这使得该模型成为评估针对肝脏脂质代谢、炎症和纤维化候选药物的理想选择。值得注意的是，抗纤维化药物的疗效在很大程度上依赖于干预时机，因此在该模型中找到最佳治疗窗口显得尤为关键。

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