阿尔茨海默病（AD）是一种复杂的神经退行性疾病，涉及多种病理机制，包括β-淀粉样蛋白堆积和Tau蛋白异常磷酸化。传统药物往往仅针对单一靶点，效果有限，而多靶点药物（MTDLs）则能够同时作用于多个靶点，尽管设计此类药物的难度极高，通常依赖偶然发现。最近，中国药科大学的研究团队在《Journal of Medicinal Chemistry》杂志上发表了题为“Polypharmacological Drug Design Guided by Integrating Phenotypic and Restricted Fragment Docking Strategies”的论文，报告了一种创新的多药理药物设计策略，为AD药物研发开辟了新思路。

RFD方法的创新

研究团队第一次将表型筛选与片段对接（RFD）方法结合，通过定义重叠的化学空间，高效设计出多靶点配体。这一方法为药物设计提供了更为高效的方案。

靶点协同机制的揭示

在研究中揭示了RIPK1、MAP4K4和ALK三个靶点在微胶质细胞坏死性凋亡中的协同作用，为阿尔茨海默病的治疗寻找到了新的靶点组合。

LP-10d的多效性

研究结果表明，单一分子LP-10d不仅能同时改善AD的病理标志（如Aβ和Tau），还促进神经再生，从而突破了传统单靶点药物的局限性。这一发现为多靶点药物的研制提供了新的可能。

研究进展

在基于机制的siRNA筛选中，研究者构建了TLR4诱导的小胶质细胞坏死性凋亡表型，确定MAP4K4和ALK为与RIPK1协同作用的潜在靶点，并通过联合使用其选择性抑制剂发现多低剂量抑制模式能够协同增强小胶质细胞的保护作用。

在Silico-MTDL设计中的应用

研究团队通过限制性片段对接共同靶向RIPK1/MAP4K4/ALK，经过高通量虚拟筛选获得了有潜力的片段化合物，并优化得到LP-5b。利用RFD方法，研究者验证了其可靠性，从而确定了最终的优质配体LP-10d，其对小胶质细胞坏死性凋亡表现出纳摩尔级效力。

验证与临床前效果

LP-10d作为一种靶向RIPK1/MAP4K4/ALK的脑穿透化合物，在阿尔茨海默病转基因小鼠模型中表现出显著效果。研究结果显示，在APP/PS1和3xTg小鼠模型中，LP-10d显著改善了空间学习和记忆能力，效果优于现有的Nec-1s药物，表明其具有改善或逆转AD早期认知障碍的潜力。

研究总结

当前多靶点药物设计面临许多挑战，而基于片段的药物设计（FBDD）和表型筛选展示了良好的应用潜力。本研究利用小胶质细胞坏死性凋亡表型和RFD方法，成功设计了高度针对性的多靶点配体LP-10d，其在阿尔茨海默病小鼠模型中展现出良好的治疗效果，为多靶点药物发现提供了创新的思路。此外，文中使用的5月龄双转基因APPswe/PSEN1dE9（APP/PS1）小鼠及8月龄三转基因PS1M146V/APPswe/tauP301L（3xTg）小鼠均由艾菱菲生物提供。