MILE米乐在生物医学研究领域中，依然扮演着重要的角色，尤其是在铁死亡及其相关信号通路的研究上。本文将探讨两个关键因子：ALOX15和ALOX12，它们在铁死亡中的作用及其分子机制。

一、ALOX15——铁死亡的关键因子

ALOX15作为诱导铁死亡的核心因子，其信号通路上游主要涉及两个基因：ACSL4和LPCAT3。ACSL4能有效识别细胞内的花生四烯酸（AA）以及AdA，与辅酶A（CoA）结合，生成AA-CoA和AdA-CoA，并通过LPCAT3转化为PE-AA和PE-AdA。研究表明，PE-AA和PE-AdA是铁死亡信号传导中至关重要的磷脂。

ALOX15如何选择性氧化PUFA-PL底物呢？Wenzel及其团队报道了一种名为PEBP1的支架蛋白，此蛋白能与ALOX15形成复合物。PEBP1包含多个结合游离AA的位点，结合后降低了可用于氧化的AA水平，使得PE-AA能够作为ALOX15的底物进行氧化。ALOX15将PE-AA和PE-AdA进一步转化为氧化产物OOH-PE，当这些产物在细胞中积累至一定程度时，将诱导细胞通过铁死亡被清除。

然而，ALOX15引发的脂质过氧化并不是一帆风顺的，多项研究表明其过程可被GPX4抑制。GPX4是依赖谷胱甘肽（GSH）的抗氧化酶，是细胞抵抗脂质过氧化的主要机制。GPX4通过降低膜结合过氧化磷脂的水平，促进OOH-PL的还原，从而抑制铁死亡。GPX4的沉默会增强ALOX15依赖的脂质过氧化，但过量的ALOX15同样会抑制GPX4的活性，从而影响铁死亡与细胞存活之间的平衡。

在铁死亡过程中，ALOX15氧化PE-AA和PE-AdA的反应会释放大量的活性氧（ROS），这也会影响Fenton反应的进行。ROS因氧的不完全还原而产生，包括超氧阴离子、H2O2和羟基自由基等，其与Fe2+反应生成对细胞有潜在损害的物质。随着ROS水平的不断上升，细胞功能及结构将受到进一步影响，可能导致细胞的铁死亡。

二、ALOX12——参与P53介导的铁死亡

与ALOX15相比，有关ALOX12参与铁死亡的研究直到2019年才有所揭示。P53基因通过下调SLC7A11间接激活ALOX12，从而促进ROS的生成和积累，引发铁死亡。不同于ALOX15的相关信号通路，P53介导的铁死亡不受GPX4的抑制，抑制这一通路需要上调SLC7A11或使ALOX12沉默。此外，P53介导铁死亡时，同样可见ALOX15的参与，ALOX15受到SAT1这一P53转录靶基因的间接调控。

研究显示，P53通过激活SAT1来上调ALOX15的表达，从而导致ROS积聚，引发脂质过氧化和铁死亡。目前关于SAT1如何调控ALOX15的分子机制尚不清楚，但这一调控关系值得进一步探索。

三、LOXs其他成员——与铁死亡尚无显著关联

已知ALOX5在免疫反应中扮演着重要角色，主要催化AA的氧化反应，生成炎症介质5-羟基花生四烯酸（5-HETE）。尽管ALOX5与众多疾病（如动脉粥样硬化和阿尔茨海默症）有关，但其与铁死亡之间的关系尚不明确。主流观点认为，ALOX5在催化AA过程中可能产生ROS，进而间接推动铁死亡的发生。

ALOX12B、ALOXE3和ALOX15B这三种亚型的研究较为欠缺。ALOX12B和ALOXE3主要存在于上皮细胞中，对角质层的脂质膜合成及皮肤屏障的水分流失起着重要作用，而ALOX15B则在前列腺和肌体其它部位表达。在临床研究中，ALOX15B被发现与前列腺癌和乳腺癌的抑癌作用有关，且可能在动脉粥样硬化的发生机制中起到一定作用。

在小鼠基因组中，除了与人类同源的六种亚型外，还有ALOX5AP亚型，其主要在骨髓细胞中表达，能激活ALOX5参与多种疾病的发生。综上所述，LOXs家族中各个亚型的功能及其在铁死亡中的作用值得进一步深入研究。

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本文将继续关注参与铁死亡调控的基因，敬请关注我们的后续动态。